PNAS：为什么高浓度二氧化碳会引起焦虑？

拥挤的办公室CO2浓度容易高于1%，人会感到烦躁和心悸；在封闭的卧室里积累了一个晚上CO2浓度通常高于2%，人们会感到哮喘、焦虑和无法入睡。事实上，在空气中CO2含量仅为0.03%，在我们的环境中，它比数百倍高！焦虑和哮喘是血管的高浓度CO2自我保护机制表明，环境可能有潜在的危险；脑血管反应的丧失将导致一系列呼吸道疾病和焦虑症。加州大学MarkusSchwaninger最近课题组在PNAS发现脑血管高浓度反应CO2点击关键蛋白和通道，澄清CO2引起特定呼吸模式和焦虑的机制。CO2在血液缓冲体系中被迅速转化为氢离子和碳酸。CO2许多生理效应都是由氢离子引起的，如呼吸刺激和恐惧反应，氢离子会导致强血管扩张和大脑灌注增加。这种现象的产生和G蛋白质偶联受体只与蛋白质偶联受体有关GPR4和GPR68两种G在血管中表达蛋白质。因此，研究人员构建了这两种。G蛋白质基因敲除的动物分别暴露在10%CO2环境中，发现CO2前脑第一代血管扩张效应GPR4-KO小鼠减弱了。CO2感应器应位于内皮细胞中，并验证原位杂交GPR68在血管平滑肌上表达，所以说明GPR4脑血管内皮细胞的反应是CO2关键蛋白。GPR4脑血管感觉CO2研究人员进一步通过关键蛋白Gαq/11抑制剂，证明CO2/H氢离子感受器作用于内皮细胞GPR4，然后激活下游Gαq/11蛋白质增加前列环素和一氧化氮的释放，促进脑血管扩张。GPR4研究人员发现，促进前列环素和一氧化氮的释放GPR4蛋白缺失后，脑血管对CO2反应严重异常。正常小鼠暴露在高浓度CO2下，用MRI核磁共振能检测到脑灌注增加，离体脑片皮层血管直径增加，但GPR4-KO上述反应不会发生在小鼠身上。CO2当浓度升高时，身体会发出窒息预警，如紧张、焦虑和无聊。早期对人类和啮齿动物的研究表明，高浓度CO2基底前脑杏仁核能激活大脑中主导恐惧和恐慌的大脑区域。研究人员发现，高浓度暴露CO2环境中对照组杏仁核灌注增加，GPR4-KO小鼠没有明显变化。CO2环境或正常环境，GPR4-KO小鼠表现出更多的震惊行为，表明它们总是表现出更高的恐惧反应；GPR4-KO在旷场实验中，小鼠在高架迷宫的手臂上运动时间较短，更倾向于呆在安全范围内而不探索陌生的环境，说明GPR4蛋白质的缺乏增加了小鼠基本状态下的焦虑反应。二氧化碳作用于脑干不同区域，增加呼吸频率和水分。研究人员发现脑干的梯形后核（RTN）有GPR4表达。与皮层和杏仁核的灌注结果相反，高浓度CO2正常的小鼠是由环境引起的RTN血管收缩，刺激呼吸反应增强，重启类似窒息的呼吸暂停；GPR4-KO小鼠呼吸减弱，呼吸暂停时间延长。脑血管反应受损会导致呼吸暂停，类似于糖尿病或肥胖等疾病的呼吸并发症。本研究表明，脑血管的二氧化碳反应是由关键蛋白质引起的GPR4引导和激活下游Gαq/11，在不同脑区产生的作用效应不同，引发了高浓度二氧化碳下的焦虑和特殊呼吸模式。GPR4脑血管反应减弱是内皮功能障碍诊断的关键特征，预计将作为睡眠呼吸暂停、焦虑及相关代谢综合征并发症的新目标！参考文献：JanWenzel，etal.Impairedendothelium-mediatedcerebrovascularreactivitypromotesanxietyandrespirationdisordersinmice.PNAS，02Jan，2020.